吸入毒理學(xué)在我國的進(jìn)展及概況

       吸入毒理學(xué)是研究可吸入物對機(jī)體毒作用發(fā)生、發(fā)展和消除的各種條件、規(guī)律和機(jī)制及對可吸入物進(jìn)行危險(xiǎn)性評價(jià)的一門科學(xué)。其專業(yè)研究內(nèi)容主要有：(1)空氣中各種物質(zhì)的理化特性；(2)呼吸道的基礎(chǔ)生物學(xué)；(3)吸入物在體內(nèi)的沉積和滯留及其與體內(nèi)重要系統(tǒng)、器官間的相互作用；(4)這些相互作用是如何導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的［1-3］。
　
　一、吸入毒理學(xué)學(xué)科的產(chǎn)生和歷史發(fā)展
匹茨堡大學(xué)的Dr Hatac和哈佛大學(xué)的Dr Drinker可以說是現(xiàn)代吸入毒理學(xué)的開創(chuàng)者。Stafford等通過精確定量檢測空氣及體內(nèi)沉積和滯留的放射性物質(zhì)，結(jié)合生物學(xué)效應(yīng)的觀察，提出了吸入毒理學(xué)研究中量-效研究的方法。Haggen-Smit首次提出了汽車排出的氮氧化物、碳?xì)浠镌陉柟庾饔孟潞涂諝庵械幕旌衔镒饔眯纬沙粞醯裙饣瘜W(xué)氧化物，是造成洛杉磯光化學(xué)煙霧的主要原因［1］，第1次將吸入毒理學(xué)和物理化學(xué)及生命科學(xué)聯(lián)系起來。
   
     二、吸入毒理研究的主要內(nèi)容及現(xiàn)狀
　　(一)吸入毒理學(xué)研究的方法和設(shè)備：
　　1.吸入染毒系統(tǒng)的研制：吸入染毒系統(tǒng)有三種基本類型：(1)靜態(tài)型；(2)反復(fù)循環(huán)型；(3)動(dòng)態(tài)型。前兩種類型由于難以維持相對穩(wěn)定的氣霧濃度，染毒時(shí)間也受到較大的限制，所以目前多限于傳染性生物氣溶膠或放射性標(biāo)記物吸入后的藥代動(dòng)力學(xué)等特殊研究中。染毒裝置研制的趨勢是動(dòng)態(tài)暴露型氣霧室及樣品采集和分析的自動(dòng)控制和實(shí)時(shí)化［1］。
　　2.實(shí)驗(yàn)氣體的發(fā)生和監(jiān)測：這方面的研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在一些特殊氣體的發(fā)生方面，如臭氧、福爾馬林和甲基溴化物等［4］。
　　3.氣溶膠粒子的發(fā)生和監(jiān)測：固體、液體、單分散、多分散氣溶膠發(fā)生器的系列化研制，基本上滿足了吸入毒理學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的需求。各種采樣器的研制，也使0.003到10 μm以上氣溶膠粒子的空氣動(dòng)力學(xué)直徑、質(zhì)量(數(shù)量)中值直徑、等位移直徑等均可進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的監(jiān)測及進(jìn)一步的化學(xué)成分分析［5，6］。
　　(二)可吸入物在空氣中的物理和化學(xué)性質(zhì)：
　　主要是利用先進(jìn)的監(jiān)測儀器和物理、化學(xué)、生物示蹤的方法，在計(jì)算機(jī)輔助下，對污染氣體和氣溶膠粒子在大氣中的衰亡、擴(kuò)散、傳播、消長的規(guī)律和影響因素以及它們與大氣中氣體物質(zhì)相互作用的研究。
　　(三)呼吸系統(tǒng)的基礎(chǔ)生物學(xué)：
　　呼吸系統(tǒng)的形態(tài)、代謝研究，主要從肺的大體解剖學(xué)發(fā)展到功能細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、生理生化代謝等細(xì)胞、分子水平的研究。對混合功能氧化酶系(MFOS)，特別是細(xì)胞色素P450、NADPH細(xì)胞色素P450還原酶等的研究，目前十分活躍［7，8］。
　　(四)可吸入物在體內(nèi)的沉積及清除模型、機(jī)制：
　　研究集中在模型的建立及其機(jī)制和種間差異的分析。對各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如驢、豬、狗等及人在呼吸道各部位的沉積曲線均進(jìn)行了系統(tǒng)的比較研究，為各種可吸入物進(jìn)行吸入毒理研究時(shí)動(dòng)物的選擇，及人類和各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呼吸系統(tǒng)形態(tài)學(xué)的比較研究提供了重要的參考數(shù)據(jù)。在沉積粒子的清除研究中，引入了清除動(dòng)力學(xué)的概念。
　　(五)吸入危害對人類健康的影響：
　　1.呼吸系統(tǒng)是吸入危害的主要受害系統(tǒng),可產(chǎn)生從輕微的呼吸道刺激到肺功能的損害及氣管支氣管炎、哮喘等。
　　2.吸入有毒物質(zhì)常常對機(jī)體產(chǎn)生致畸、致突變、致癌作用。在慢性吸入研究中，經(jīng)過2年的暴露后至少要有20%的動(dòng)物存活。連續(xù)的肺負(fù)荷分析成為了解暴露的劑量—反應(yīng)關(guān)系的基礎(chǔ)，病理組織應(yīng)盡可能被保留以便今后進(jìn)行的各項(xiàng)研究。
　　3.對機(jī)體循環(huán)、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)及生化代謝各個(gè)環(huán)節(jié)均產(chǎn)生程度不同的影響，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的疾患。
　　4.過去在混合物毒性的研究中，人們很早就注意到了幾種物質(zhì)之間相互作用的影響，但往往忽略了把幾個(gè)學(xué)科結(jié)合起來去研究問題［9］。
　　(六)吸入危害的危險(xiǎn)度管理：
　　1.動(dòng)物吸入毒性的評價(jià)：Zwart等［10］提出了一種新的急性吸入毒性實(shí)驗(yàn)方法，包括一個(gè)與傳統(tǒng)的極限試驗(yàn)兼容的范圍搜尋試驗(yàn)，能夠確定出濃度-時(shí)間-死亡率的關(guān)系，計(jì)算出LC50和LT50。隨著細(xì)胞、亞細(xì)胞及生化研究的進(jìn)展，也有以肺內(nèi)各種酶或細(xì)胞等的變化、肺功能測定、血液學(xué)指標(biāo)和動(dòng)物習(xí)性的改變、致癌性、組織病理學(xué)檢測等作為吸入危害的指示終點(diǎn)。
　　2.危險(xiǎn)度管理：吸入毒理學(xué)研究不僅要了解吸入毒物對動(dòng)物和機(jī)體個(gè)體的損害，更要探討吸入毒物對人群總體的危害程度和范圍，就是危險(xiǎn)性評價(jià)的外推，這是危險(xiǎn)度管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容。Kennedy等［11］對108種化學(xué)物質(zhì)急性口服和吸入毒性的比較研究表明：盡管LD50和LC50之間有一定相關(guān)(r=0.53,P＜0.001)，但通過一種途徑的急性毒性去估計(jì)另一種途徑的急性毒性仍是不可靠的。Wolff等［12］指出：吸入毒性實(shí)驗(yàn)和一般的毒性實(shí)驗(yàn)盡管有共性，但更有其特殊性。吸入劑量較靜脈內(nèi)或口服給藥難確定，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的吸入暴露劑量關(guān)系更難確定。另外，在毒物吸入過程中，人通常是經(jīng)口吸入，而動(dòng)物更多的是通過鼻吸入，這就要求我們在涉及到粒子大小和劑量的暴露技術(shù)和方法方面要有所創(chuàng)新。美國毒理學(xué)會(huì)吸入專業(yè)委員會(huì)技術(shù)委員會(huì)指出:目前美國環(huán)保局急性吸入極限試驗(yàn)所推薦的5ml/L、25%的粒子大小要在1 μm以下的要求，是不合理和不現(xiàn)實(shí)的。對未知毒性的物質(zhì)，在不可能預(yù)測其最有害粒子大小和最敏感作用部位時(shí)，應(yīng)保證被測粒子的大小能夠沉積在嚙齒動(dòng)物呼吸道和各個(gè)部位。因此，被測粒子大小應(yīng)該是:在最高濃度5 mg/L時(shí)，其空氣動(dòng)力學(xué)中值直徑(MMAD)為1～4μm［13］。
　　綜上所述，吸入危害的評價(jià)，要綜合考慮吸入物的理化性質(zhì)，可能的人群暴露范圍與濃度，大氣擴(kuò)散的模式，暴露的量—效關(guān)系，吸入物在體內(nèi)的沉積、滯留、清除機(jī)制、模型，毒物在體內(nèi)的代謝及其相互影響和作用。由于吸入危害本身的復(fù)雜性和吸入危害人群的廣泛性，吸入危險(xiǎn)度的管理是一項(xiàng)較其它途徑危險(xiǎn)度管理更為復(fù)雜的系統(tǒng)工程。
　
　三、吸入毒理學(xué)學(xué)科研究的發(fā)展趨勢
　　人類每年排放到大氣中的污染物數(shù)以億噸計(jì)，一個(gè)正常成人每天要吸入10m3，約13 kg的空氣。我們只有一個(gè)地球，要滿足當(dāng)代人的需求而又不對滿足后代人需求的能力構(gòu)成危害，必須走一條人口、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、環(huán)境和資源相互協(xié)調(diào)的可持續(xù)發(fā)展的道路。吸入毒理學(xué)研究的中心也應(yīng)圍繞這一目標(biāo)而進(jìn)行。
　　在吸入毒理學(xué)研究中，我們不但應(yīng)制訂出一系列新的吸入危害評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和毒性測試方法，更要注意修正甚至廢除以往的不適當(dāng)和不能滿足新的客觀需求的“方法和標(biāo)準(zhǔn)”；不但注重高新技術(shù)的引入和應(yīng)用，進(jìn)行細(xì)胞、分子水平的研究，而且不能忽略機(jī)體以及群體水平的研究；要重視動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的成果，但更不能放棄對人群的觀察和研究，盡管其難度大、機(jī)會(huì)少。

　　四、我國吸入毒理學(xué)研究的進(jìn)展
　　隨著國際吸入毒理學(xué)研究日趨活躍，國內(nèi)許多專家也充分認(rèn)識到了吸入毒理學(xué)的重要意義。許多專家如江泉觀、陳秉衡、呂伯欽等在專著中都介紹了吸入毒理學(xué)一些概念、方法和進(jìn)展。衛(wèi)生部制訂的農(nóng)藥毒性實(shí)驗(yàn)方法、消毒劑毒性分級標(biāo)準(zhǔn)等均有一些吸入毒理學(xué)的方法和標(biāo)準(zhǔn)介紹。我們的研究領(lǐng)域、內(nèi)容和方法，基本上覆蓋了吸入毒理學(xué)研究的各個(gè)方面。某些領(lǐng)域的研究水平甚至達(dá)到或接近了國際先進(jìn)水平。從研究的對象來看，有對人群的調(diào)查，也有對動(dòng)物包括大鼠、小鼠、家兔、倉鼠等的研究；從研究的設(shè)備來看，有動(dòng)式吸入染毒的，也有靜式染毒；從研究的方法來看，有采用流行病學(xué)方法的，有應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)方法的，有利用超聲診斷技術(shù)、同位毒標(biāo)記法、放射性氣溶膠肺通氣顯像技術(shù)、熒光抗體技術(shù)等等；最長染毒時(shí)間有連續(xù)染毒8小時(shí)的，也有對接觸5年以上人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查的；有進(jìn)行整體動(dòng)物肺灌洗實(shí)驗(yàn)的，也有進(jìn)行離體支氣管肺泡灌洗液分析的；研究毒物的種類更達(dá)到包括氯氣、沙漠塵、偏二甲基肼、柴油機(jī)排出物、汽車尾氣顆粒物等幾十余種；分析的指標(biāo)有大鼠嗅覺粘膜毒性的酶組織化學(xué)改變、肺灌洗液中各種酶的變化、脾臟NK細(xì)胞和K細(xì)胞、肝微粒體鈣泵、血小板等幾十種。
　　就整體而言，我國吸入毒理學(xué)的研究仍落后于國際水平，甚至有些有關(guān)吸入毒性的標(biāo)準(zhǔn)，對影響吸入毒性的關(guān)鍵參數(shù)等,如吸入物的粒子大小、實(shí)測濃度、溫濕度、實(shí)驗(yàn)裝置的描述等均沒有或缺乏嚴(yán)格的規(guī)定。這種狀況嚴(yán)重制約著吸入毒理學(xué)研究和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的健康發(fā)展。因此，目前我國吸入毒理學(xué)工作者面臨的主要任務(wù)一是在學(xué)術(shù)界和社會(huì)上進(jìn)行廣泛的宣傳，加強(qiáng)國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流，促使大家認(rèn)識到吸入毒理學(xué)研究的重要意義；二是針對目前吸入毒理學(xué)研究中廣泛存在的實(shí)際問題提供一些切實(shí)可行的理論指導(dǎo)；三是通過一些學(xué)會(huì)的作用，聯(lián)合一些單位，研制一系列適合我國國情的、相對合理的、價(jià)格適宜的專用設(shè)備。